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약리학의 1차 통과 대사: 직접적인 답변
1차 통과 대사는 경구 투여된 약물이 전신 순환계로 들어가기 전에 장벽과 간에서 생체변환되는 것입니다. 결론은 간단합니다. 삼킨 모든 복용량의 일부는 장에서 혈액으로의 첫 여행에서 화학적으로 변경되거나 제거되므로 신체의 나머지 부분에 도달하는 활성 약물의 양은 일반적으로 표시된 복용량의 100%보다 훨씬 낮습니다. 경구 생체 이용률은 이 프로세스가 제어하는 수치입니다.
살아남는 정확한 비율은 약물의 종류, 복용 형태, 환자의 효소 프로필, 간 혈류, 심지어 함께 먹는 식사에 따라 달라집니다. NCBI Bookshelf에 게시된 임상 참고 자료인 StatPearls는 약물이 전신 순환계에 도달하기 전에 신체의 특정 위치에서 대사를 겪는 현상으로 설명합니다. 특정 위치는 거의 항상 위장관, 간 또는 둘 다입니다.
경구 생체 이용률은 생존 분획에 대한 기술 용어입니다. 이는 투여된 용량이 변하지 않고 전신 순환계에 도달하는 비율로 정의됩니다. 모든 경구용 약물은 이 관문을 통과합니다. 이는 처방자와 처방자가 복용량, 경로 또는 캡슐 충전 중량을 선택하기 전에 1차 통과 대사 측면에서 생각해야 함을 의미합니다.
경구용 약물의 단계별 여정과 손실이 발생하는 곳
섭취에서 혈류까지 경구 투여한 후 첫 번째 통과 손실이 단일 사건이 아니라는 것이 밝혀졌습니다. 이는 약물이 전신적으로 이용 가능해지기 전에 넘어야 하는 여러 대사 장벽의 누적 결과입니다.
- 위에서 분해 및 용해. 캡슐을 삼킨 후 껍질이 열리고 분말이나 과립이 용해되기 시작합니다. 위산에서 불안정한 약물은 여기에서 이미 분해될 수 있지만, 이는 기술적으로 효소의 1차 통과 손실이 아니라 전신 분해입니다.
- 소장의 장세포를 통해 흡수됩니다. 소장은 주요 흡수 부위이며 소장의 내벽 세포에는 상당한 양의 CYP3A4와 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제가 포함되어 있습니다. 이 세포를 통과하는 약물은 혈류에 도달하기 전에 대사될 수 있습니다. 미다졸람 및 모르핀과 같은 기질의 경우, 장 벽 대사는 간 추출이 시작되기 전에도 용량의 상당 부분을 제거합니다.
- 간문맥을 통해 간으로 운반됩니다. 장세포에서 살아남은 세포는 문맥을 통해 직접 간으로 운반됩니다. 이 설정은 흡수된 모든 약물이 일반 순환에 도달하기 전에 간 효소에 노출되며, 이것이 바로 간이 1차 통과 대사를 지배하는 이유입니다.
- 첫 번째 통과 중 간 추출. 간세포 내에서 약물은 시토크롬 P450 효소, 2단계 접합 반응 또는 두 가지 모두에 의해 1단계 산화를 겪습니다. 이 단계에서는 프로프라놀롤, 베라파밀, 리도카인 등 고추출 약물이 많이 제거됩니다. 약물 중 일부는 담즙으로 배설되어 결코 순환계로 돌아오지 않습니다.
- 생존 분획이 전신 순환계로 유입됩니다. 간정맥을 통해 간에서 나와 하대정맥으로 들어가는 약물이 실제로 치료 효과를 나타내는 요소입니다. 투여 용량으로 나눈 이 부분이 경구 생체 이용률입니다.
장벽은 수동적 장벽이 아닙니다.
많은 임상의들은 장이 약물이 통과하도록 하는 단순한 관으로 생각합니다. 실제로 장세포는 대사적으로 활동적입니다. 인체에서 가장 풍부한 약물 대사 효소인 CYP3A4는 간과 소장 상피 모두에서 발현됩니다. 장내 CYP3A4가 복용량의 일부를 대사하면 약물은 간에서 추출될 기회를 얻기 전에 사라집니다. 이것이 1차 통과 효과라는 용어가 간뿐만 아니라 장벽과 간 대사 모두를 포괄하는 이유입니다.
간은 주요 필터입니다
간은 심박출량의 약 4분의 1을 받아들이고, 대부분의 혈액은 식사 후 또는 경구 약물이 흡수된 후에 문맥을 통해 도착합니다. 높은 혈류, 높은 효소 밀도 및 직접적인 문맥 전달의 조합으로 인해 간은 첫 번째 통과 손실에 가장 큰 단일 기여자가 됩니다. 간 추출 비율이 0.8인 약물은 장기를 처음 통과하는 동안 흡수량의 80%를 잃습니다.
생체이용률 수학: 임상의가 첫 번째 통과 효과를 정량화하는 방법
생체이용률(F)은 경구 투여 후 혈장 농도-시간 곡선(AUC) 아래 면적을 동일한 약물을 정맥 내 투여한 후의 AUC와 비교합니다. 정맥 투여량은 전신 순환계로 직접 들어가고 장 및 간의 초회 통과 대사를 피하기 때문에 100% 사용 가능한 것으로 취급됩니다. 이어서, 경구 생체이용률은 경구 AUC 대 정맥내 AUC의 비율로 표현되며, 용량 차이에 대해 보정됩니다. 경구 용량이 정맥내 AUC의 30%인 AUC를 생성하는 경우 경구 생체 이용률은 30%이고 첫 번째 통과 손실은 70%입니다.
F 경구 = (AUC 경구 / AUC IV) x 100%, 용량 차이를 조정한 후. 이 값과 100% 사이의 차이는 불완전한 흡수와 첫 번째 통과 효과가 결합된 결과입니다.
아래 표에는 약리학 교육 및 임상 실습에 일반적으로 사용되는 약물에 대한 대략적인 경구 생체 이용률 값이 수집되어 있습니다. 이 그림은 신체가 구조적으로 관련되지 않은 분자를 얼마나 다르게 처리하는지 보여줍니다.
| 약물 | 대략. 경구 생체 이용률 | 첫 번째 패스 손실의 주요 원인 | 실질적인 결과 |
|---|---|---|---|
| 프로프라놀롤 | 20-50% | 간 추출 | 강력한 용량 적정; 넓은 환자 간 변동 |
| 니트로글리세린 | 10% 이하(구강) | 간 추출 | 임상 실습에서 설하로 경로 변경 |
| 모르핀 | 20-30% | 장벽과 간 | 일상 진료에 사용되는 경구-IV 전환 요인 |
| 베라파밀 | 20-35% | 간 추출 | IV 용량보다 훨씬 높은 경구 용량 |
| 미다졸람 | 30-45% | 장 CYP3A4 및 간 | 상호작용에 민감합니다. 강력한 CYP3A4 억제제를 피하십시오 |
| 디아제팜 | 약 100% | 무시할 수 있는 첫 번째 패스 | 간 대사는 느리지만 시간이 지남에 따라 여전히 광범위합니다. |
초회 통과 대사가 임상 결정을 변화시키는 이유
복용량은 채워진 양이 아닌 남은 부분을 기준으로 설계됩니다.
약물의 경구 생체이용률이 30%인 경우, 동일한 혈장 농도에 도달하려면 경구 투여량은 정맥 투여량보다 대략 3배 더 커야 합니다. 베라파밀의 경우 경구 투여량은 IV 투여량을 단순히 밀리그램 대 밀리그램으로 대체하는 것이 아닙니다. 차이점은 첫 번째 패스 추출을 직접적으로 반영한 것입니다. 이를 잊어버린 처방자는 복용량을 잘못 변환하여 복용량 부족이나 예상치 못한 독성을 초래합니다.
환자 간 변동성은 극심할 수 있습니다.
CYP2D6 대사 불량자는 코데인을 제대로 변환하지 못하는 반면, 초고속 대사자는 오피오이드 독성을 겪을 만큼 빠르게 변환합니다. CYP3A5 발현은 인구의 일부에만 존재하며, 이는 장벽에서 제거되는 약물의 양을 변화시킵니다. 고추출 약물의 경우 효소 활성이 낮은 환자는 동일한 용량에도 불구하고 효소 활성이 정상인 환자에 비해 혈장 노출이 2~3배 증가할 수 있다. 치료 약물 모니터링은 종종 그러한 약물에 대한 표준 답변입니다.
일부 약물은 1차 통과 대사 때문에만 효과가 있습니다.
모든 1차 통과 반응이 모분자를 파괴하는 것은 아닙니다. 전구약물은 1차 통과 생체활성화에 의존합니다. 코데인은 간 CYP2D6에 의해 모르핀으로 전환됩니다. 에날라프릴은 가수분해되어 활성 에날라프릴라트가 됩니다. 몇몇 스타틴계 지질 저하 약물은 간 에스테라제에 의존하는 전구약물로 투여됩니다. CYP2D6 대사 불량자에서는 첫 번째 통과 전환이 효과적으로 발생할 수 없기 때문에 코데인은 진통 효과를 거의 또는 전혀 생성하지 않습니다.
간 질환은 전체 산수를 변화시킵니다
간경변증은 기능하는 간세포의 수를 감소시키고 문맥혈이 간을 완전히 우회할 수 있도록 하는 문맥전신 션트를 생성합니다. 일반적으로 90% 간 초회 통과 추출을 거치는 약물의 경우 션트를 사용하면 경구 생체 이용률이 두 배 또는 세 배가 될 수 있습니다. 감소된 대사 능력과 결합된 이러한 효과는 진행성 간 질환 환자가 종종 베타 차단제, 아편유사제 및 진정제의 경구 투여량을 극적으로 줄여야 하는 이유를 설명합니다.
첫 번째 통과 효과를 강화하거나 약화시킬 수 있는 6가지 요소
첫 번째 통과 효과는 특정 약물에 대해 고정된 숫자가 아닙니다. 이는 유전학, 생리학, 질병 및 복용량을 둘러싼 물리적 환경에 따라 달라집니다. 다음 요소는 임상 및 제제화 실무에서 가장 큰 비중을 차지합니다.
- 유전적 효소 발현. CYP2D6, CYP2C19 및 CYP3A5의 다형성은 신속, 정상, 중간 및 불량 대사자 표현형을 생성합니다. 동일한 용량의 고추출 약물을 경구 투여해도 어떤 환자에서는 치료 수준이 나타날 수 있고 다른 환자에서는 치료 수준 이하가 될 수 있습니다.
- 나이. 신생아는 미성숙한 CYP450 시스템을 가지고 있으므로 첫 번째 통과 추출은 첫 달 동안 점차적으로 발전합니다. 노인 환자는 종종 간 혈류 감소를 나타내며, 이는 추출을 낮추고 고 추출 약물의 생체 이용률을 높입니다.
- 간혈류. 고추출 약물은 흐름이 제한되어 있습니다. 심부전, 쇼크 또는 비선택적 베타 차단은 간 혈류를 감소시켜 생체 이용률을 높이고 주어진 경구 투여량의 효과를 확장시킵니다.
- 효소 유도 및 억제. 리팜핀, 카바마제핀 및 세인트 존스 워트는 CYP 효소를 유도하고 경구 생체 이용률을 극적으로 줄일 수 있습니다. 케토코나졸, 클래리스로마이신, 자몽 주스는 장 및 간 CYP3A4를 억제하는데, 이는 삼킨 약물의 혈장 농도를 두 배 또는 세 배 증가시킬 수 있습니다.
- 식품 및 제제. 고지방 식사는 위 배출, 내장 혈류 및 담즙 분비를 변화시킵니다. 식품-약물 상호작용은 약물이 친유성인지, 수송체 기질인지, 산에 불안정한지 여부에 따라 경구 생체 이용률을 높이거나 낮출 수 있습니다.
- 간 질환. 감소된 효소 용량과 문맥전신 전환은 모두 고 추출 약물의 전신 노출을 증가시킵니다. 이러한 변화는 일상적인 간 효소 검사가 약간만 상승한 경우에도 나타날 수 있습니다.
어떤 투여 경로가 1차 통과 대사를 우회합니까?
첫 번째 통과 효과는 구강 경로의 결정적인 특징입니다. 임상적으로 사용되는 다른 모든 경로는 장벽 추출과 문맥 간 순서를 피하지만 회피 정도는 상당히 다양합니다.
| 경로 | 첫 번째 패스 회피 | 대표의약품 | 실용주의 사항 |
|---|---|---|---|
| 정맥 주사 | 완료 | 항생제, 응급마취제 | 생체이용률은 100%로 가정됩니다. 즉각적인 발병 |
| 설하 | 완료 for hepatic first pass, if not swallowed | 니트로글리세린, buprenorphine | 정맥 배수 장치는 상대정맥으로 들어갑니다. 소량으로도 효과가 좋다 |
| 협측 | 완료 for hepatic first pass | 펜타닐 협측 정제 | 적당한 용량으로 신속한 발병 통증 조절 |
| 직장 | 부분 | 파라세타몰, 디아제팜 | 하부 직장 정맥 배수의 약 절반이 간을 우회합니다. 흡수는 가변적이다 |
| 경피 | 완료 portal bypass | 니코틴, 에스트라디올, 펜타닐 패치 | 지속 방출; 장과 간 효소를 완전히 피합니다. |
| 근육내/피하 | 장 우선 통과 없음 | 항정신병약물, 인슐린 | 간 추출 still occurs as systemic clearance, not first pass |
전형적인 예는 니트로글리세린이다. 삼키면 간에 의해 거의 완전히 비활성화되므로 설하 투여하여 소량을 구강 점막을 통해 흡수하고 전신 순환계로 직접 배출시킵니다. 동일한 논리가 부프레노르핀과 펜타닐을 위한 설하 필름, 협측 정제, 경피 패치의 설계를 주도합니다.
첫 번째 통과 손실을 줄이는 공식 전략
지질 기반 시스템은 약물을 림프계로 리디렉션합니다.
고도의 친유성 약물이 지질 기반 용액이나 자가 유화 시스템으로 제제화될 때 용량의 일부는 킬로미크론 내부의 장 림프계를 통해 이동합니다. 림프액은 흉관으로 배출되어 간을 먼저 통과하지 않고 전신 순환계에 도달합니다. 이 전략은 사이클로스포린과 특정 항바이러스제, 항진균제의 상용 제품에 사용됩니다. 이는 패키징 트릭이라기보다는 기술적인 솔루션이며 올바른 결과를 얻으려면 신중한 체외 및 생체 내 연구가 필요합니다.
캡슐 껍질 선택은 약물이 방출되는 장소와 속도에 영향을 미칩니다
많은 경구용 제품의 경우 캡슐 껍질은 중립 포장이 아닙니다. 젤라틴 껍질은 전통적인 표준입니다. 이들은 빠르게 분해되고, 위액에서 예측 가능한 용해도를 나타내며, 기존 속방성 제품에 널리 사용됩니다. HPMC(히드록시프로필 메틸셀룰로오스) 껍질은 식물에서 추출되고 수분 함량이 낮으며 장용 코팅과 결합하여 방출을 지연시킬 수 있습니다. 쉘 선택은 용량 적분, 장기간 보관 후 교차결합 가능성, 방출 프로필의 재현성을 변경하며, 이 모든 것이 올바른 위치에서 흡수되기 위해 생존하는 약물의 양에 영향을 미칩니다.
고추출 약물을 연구하는 제조자는 일반적으로 약물의 용해도 등급과 쉘 선택을 결합합니다. 1차 통과 대사에 취약한 분자에 대한 캡슐을 제제화하는 경우 껍질과 충전재는 두 개의 독립적인 결정이 아닌 함께 설계되어야 합니다. 애초에 정제 대신 캡슐을 선택하는 이유에 대해 더 폭넓게 알아보려면 당사의 실용 가이드를 참조하세요. 많은 약이 캡슐로 만들어지는 이유 .
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캡슐 제조업체는 포장보다 더 많은 영향을 미칩니다. 쉘 두께의 일관성, 수분 함량, 분해 시간, 윤활제 수준 및 충전 호환성은 모두 배치 간 방출 동작에 영향을 미칩니다. 제약 규모의 성숙한 생산 경험을 갖춘 공급업체는 제조자가 생물학적 동등성 계획에 필요한 분해, 용해 및 안정성 데이터를 제공할 수 있습니다. 예를 들어 Zhongya Capsules의 Vivacaps는 생산 이력과 시설 능력이 다음과 같은 중국의 빈 하드 캡슐 제조업체입니다. 회사 프로필에 기록되어 있습니다. .
1차 통과 대사에 대해 자주 묻는 질문
1차 통과 대사와 1차 통과 효과의 차이점은 무엇입니까?
두 용어는 같은 의미로 사용됩니다. 1차 통과 효과는 일반적인 현상이고, 1차 통과 대사는 그 배후에 있는 효소 과정입니다. 둘 다 약물이 전신 순환계에 도달하기 전의 전신 손실을 설명합니다.
모든 약물은 1차 통과 대사를 거치나요?
아니요. 경구로 잘 흡수되지 않거나, 비경구 경로로 투여되거나, 대사적으로 안정적인 약물은 상당한 초회 통과 손실을 피할 수 있습니다. 예를 들어, 디아제팜과 파라세타몰은 광범위한 최종 간 대사에도 불구하고 대략 완전한 경구 생체 이용률을 갖습니다. 왜냐하면 첫 번째 통과 동안 장과 간에서의 추출이 최소화되기 때문입니다.
음식이 대사를 먼저 통과합니까?
예. 음식은 위 배출, 장 pH, 담즙 분비 및 내장 혈류에 영향을 미칩니다. 자몽 주스는 장내 CYP3A4를 억제하고 미다졸람 및 펠로디핀과 같은 삼키는 약물의 생체 이용률을 높이는 식품의 전형적인 예입니다. 고지방 식사는 부분적으로 간을 우회하여 친유성 약물의 림프 수송을 증가시킬 수 있습니다.
경구용 약물로 초회 통과 대사를 완전히 피할 수 있습니까?
완전히는 아니지만 줄일 수는 있습니다. 장용 코팅, 지질 기반 충전 및 부위별 방출 시스템은 위와 근위부 장에서의 약물 노출을 제한합니다. 전구약물 설계는 또 다른 대사 전략입니다. 특히 추출 비율이 높은 분자의 경우 설하, 협측, 경피 또는 정맥 투여로 전환하는 것이 거의 완전한 회피를 보장하는 유일한 방법입니다.
1차 통과 대사에 가장 큰 영향을 미치는 효소는 무엇입니까?
간과 장벽 모두에서 발현되는 CYP3A4는 시판되는 모든 약물의 약 절반 정도의 대사를 담당합니다. CYP2D6, CYP2C9 및 CYP2C19도 특정 약물 종류에 중요하며 UDP-글루쿠로노실트랜스퍼라제는 장벽의 2단계 접합 반응을 지배합니다.
1차 통과 대사는 캡슐 제품의 복용량에 어떤 영향을 미치나요?
표시된 복용량은 제형의 강도이지만 유효 복용량은 강도에 경구 생체 이용률을 곱한 값입니다. 캡슐 껍질이나 부적합한 부형제가 용해 속도를 늦추면 방출 부위와 타이밍이 바뀌어 1차 통과 추출이 변경되고 임상적 실패나 독성이 발생할 수 있습니다. 이것이 바로 캡슐 선택이 생물학적 이용 가능성이 경계선에 있는 약물에 대한 데이터 기반 단계인 이유입니다.
처방자, 처방자 및 조달 팀을 위한 결론
1차 통과 대사는 약리학 강의에서 이론적인 부차적인 내용이 아닙니다. 경구 투여량이 IV 투여량보다 큰 이유, 일부 약물이 설하에서 효과가 있는 이유, 동일한 처방 용량이 환자마다 다른 혈중 농도를 생성하는 이유, 캡슐 선택이 포장 결정이 아닌 과학적 결정인 이유를 설명합니다. 새로운 경구용 약물을 평가할 때마다 먼저 예상되는 생존율을 계산한 다음 해당 숫자에 따라 경로, 제제 및 캡슐 껍질을 선택합니다.
브랜드 의약품 또는 보충제 제품을 개발하는 팀의 경우 개발 초기에 캡슐 공급업체와 생물학적 이용 가능성에 대해 논의하면 시간이 절약되고 배치 실패가 줄어들며 값비싼 생물학적 동등성 문제를 방지할 수 있습니다. 올바른 쉘, 올바른 충전 접근 방식 및 올바른 방출 프로필은 첫 번째 통과 손실이 큰 분자를 환자에게 일관되고 예측 가능한 용량을 제공하는 제품으로 전환합니다.
